Hentet fra foredrag av  bioanalystiker Bettina Borre Buhl, og professor emeritus Ebba Nexø, Lægedagene , Bellasenteret, København 16.11.2022

Utredning og behandling av vitamin B12-mangel hos voksne 2022

Emil Nyquist1, Helle Borgstrøm Hager2, Per Ole Iversen3,4 Øivind Torkildsen5 og Marte Kvittum Tangen6

1Seksjon for blodsykdommer, Sykehuset i Vestfold HF 2Sentrallaboratoriet, Sykehuset i Vestfold HF
3Avdeling for blodsykdommer, Oslo Universitetssykehus 4Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo 5Nevrologisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus 6Leder Norsk forening for allmennmedisin

Jon Haffner, pensjonert gastrokirurg, har bidratt vesentlig til første utgave i 2018 og motivert gruppen for å revidere anbefalingene.

2. utgave februar 2022

Vitamin B12 opptak

Vitamin B12 (kobalamin) er essensiell for DNA-syntesen i alle celler i kroppen. Mangel på vitaminet kan derfor gi symptomer fra alle organsystemer, men den umiddelbare virkningen er størst i vev med rask celledeling, slik som i beinmargen og i tarmslimhinnene. De nevrologiske symptomene, som skyldes demyelinisering, er de mest alvorlige. De kan være irreversible hvis behandlingen kommer i gang for sent. Normalt opptak av vitamin B12 er avhengig av et surt miljø i magesekken (fremmer frigjøring av vitaminet fra matvarer) og av intrinsisk faktor (IF) som produseres av parietalceller i magesekken. IF bindes til vitamin B12 og dette komplekset tas opp av spesifikke reseptorer i terminale ileum. Ved mangel på IF, slik man ser ved klassisk pernisiøs anemi med autoantistoffer mot IF og/eller parietalceller, vil likevel mellom 1-5% av vitaminet absorberes passivt over tarmepitelet (3).

Vitamin B12 finnes naturlig utelukkende i animalske matprodukter. Det anbefalte daglige inntaket av vitamin B12 er 2 μg (4). Vanlig norsk kost inneholder vesentlig større mengder. Vitamin B12 lagres hovedsakelig i lever og lageret er stort i forhold til forbruket (1- 6 mg i døgnet). Ved nedsatt tilførsel vil lagrene normalt vare i 2-5 år.

Forekomst av vitamin B12 mangel

Prevalensen av vitamin B12-mangel øker med alderen, sannsynligvis relatert til høyere prevalens av atrofisk gastritt og dårligere absorpsjon fra gastrointestinaltraktus. Prevalensen som oppgis for vitamin B12-mangel varierer mye. En viktig årsak til dette er at det ikke finnes en entydig definisjon av vitamin B12-mangel. Det er sannsynligvis både en under- og overdiagnostisering av tilstanden. Den klassiske pernisiøse anemi med megaloblastanemi og/eller alvorlig nevropati, er relativt sjelden i Norge i dag. Lette former for vitamin B12-mangel med uspesifikke symptomer er derimot ikke uvanlige. Slik lett mangel kalles ofte subklinisk mangel og diagnosen baseres på biokjemiske analyser (5). I USA er forekomsten av klinisk vitamin B12-mangel blant eldre 1-2 %, mens forekomsten av subklinisk mangel er anslagsvis mellom 10-20 %. Det er foreløpig uavklart om lett biokjemisk mangel skal behandles (6).

Det finnes ingen egentlig gullstandardtest for påvisning av vitamin B12-mangel og oftest må man basere seg på flere ulike biomarkører for å stille diagnosen. Se mer om dette under

6

Laboratoriediagnostikk av vitamin B12-mangel. Det er heller ikke mulig å gi klare beslutningsgrenser vedrørende de ulike biomarkører for når man skal mistenke subklinisk eller klinisk vitamin B12- mangel. Derfor er det kliniske bildet helt avgjørende for å vurdere betydningen av laboratorieanalysene.

Symptomer på vitamin B12 mangel

De klassiske funn og symptomer ved alvorlig vitamin B12-mangel er makrocytær anemi (< 20% av pasientene) og/eller nevrologiske symptomer (7). Typiske nevrologiske symptomer på B12-mangel kan være endret hudfølelse/parestesier, balansevansker/ataksi, muskelsvakhet, synsvansker, hukommelsesvansker og unormal trettbarhet (fatigue). Symptomene kan imidlertid også være vage og uspesifikke, spesielt ved lettere grader av mangel. Makrocytose er gjerne det første hematologiske avviket ved vitamin B12-mangel. Makrocytose vurderes ut fra MCV (mean corpuscular volume eller gjennomsnittlig erytrocyttvolum) og/eller MCH (mean corpuscular hemoglobin, gjennomsnittlig hemoglobininnhold i erytrocytter). MCV og MCH endres i de fleste tilfeller parallelt, men MCH er mer pålitelig enn MCV, fordi MCV øker ved lagring/transport av prøven. I tabell 1 gis en oversikt over vanlige symptomene og tegn på vitamin B12-mangel relatert til organsystemer (8).

1. Før man bestiller en eller flere av disse analysene, skal det foreligge mistanke om vitamin B12-mangel ut fra klinikk (f.eks. anemi av ukjent årsak, nevrologiske symptomer eller gastrointestinale symptomer), øvrige blodprøver (f.eks. makrocytose, høy LD) eller fordi pasienten tilhører en risikogruppe (f. eks. pasienter med autoimmune sykdommer, veganere/vegetarianere, tidligere gjennomgått tarm- eller magesekkoperasjon, pasienter på langtidsbehandling med legemidler som protonpumpehemmere, H2-blokkere eller metformin og gravide) (9).

   Total-vitamin B12

   Måling av totalkonsentrasjon av vitamin B12 er dagens førstelinjeanalyse, men har forholdsvis lav sensitivitet og spesifisitet for kobalaminmangel. Den måler summen av alt vitamin B12 i blodet bundet til de to transportproteinene haptokorrin (ca. 75% av bundet vitamin B12) og transkobalamin (ca. 25%). Transkobalaminbundet vitamin B12 (holotranskobalamin) kalles også aktivt vitamin B12 fordi det er kun denne delen som er tilgjengelig for kroppens celler (10). Ved høy pretestsannsynlighet for vitamin B12-mangel, vil en verdi under referanseområdet (metodeavhengig, vanligvis lavere enn ca. 170 pmol/L) bekrefte en mangeltilstand, og omvendt vil en verdi godt inne i referanseområdet (> 250-300 pmol/L) utelukke mangel ved lav pretestsannsynlighet for sykdom. Analysen har et gråsoneområde fra ca. 125-250 pmol/L (2), og ved lav pretestsannsynlighet for vitamin B12-mangel vil det oftest være behov for å legge til flere analyser. Totalkonsentrasjon av vitamin B12 gir derfor bare en indikasjon på om det foreligger en mangel, sykehistorie må alltid vektlegges. Ved svangerskap og p-pillebruk faller haptokorrin og dermed reduseres også total-vitamin B12. Medfødt haptokorrinmangel er også en årsak til lave vitamin B12-verdier uten funksjonell mangel. Med funksjonell mangel menes intracellulær mangel som medfører økning av metabolittene metylmalonsyre og/eller homocystein. Opptil 15% av lave vitamin B12-verdier kan forklares av haptokorrinmangel (11). Lave verdier som ikke skyldes funksjonell B12-mangel kan dessuten forekomme ved blant annet folatmangel, leukopeni (leukocyttene lager haptokorrin og ved leukopeni faller haptokorrinbundet vitamin B12) og myelomatose.

8

Aktivt vitamin B12

Aktivt vitamin B12 har litt høyere sensitivitet og spesifisitet for vitamin B12-mangel enn total-vitamin B12 (12, 13) og den kan brukes som førstelinjeanalyse, men er foreløpig tilgjengelig ved få laboratorier i Norge. Referanseområdet er metodeavhengig, og som for total-B12 har også aktivt vitamin B12 et gråsoneområde omkring 25-70 pmol/L (2). Lav aktivt B12 er et tidlig tegn på negativ B12- balanse/nedsatt absorpsjon. Spesielt er analysen nyttig hos gravide og p-pillebrukere, siden østrogenøkningen medfører fysiologisk redusert konsentrasjon av haptokorrin og dermed av total- vitamin-B12, mens aktivt B12 endres lite (10). Analysen er også nyttig ved klinisk mistanke om B12- mangel hos pasienter med leveraffeksjon eller myeloproliferativ sykdom og samtidig normale eller høye vitamin B12-verdier. Vitamin B12 lagres hovedsakelig i lever og ved leversykdom vil lagringsformen haptokorrinbundet B12 lekke ut i sirkulasjonen.Ved myeloproliferativ sykdom (f.eks. kronisk myelogen leukemi eller polycytemia vera) vil leukocyttene lage mer haptokorrin og haptokorrinbundet B12 stiger.

I mange tilfeller vil man ikke kunne avkrefte eller bekrefte en B12-mangel med vitamin-B12 analyser alene, men må supplere med en eller begge de metabolske markører som øker ved vitamin B12-mangel, metylmalonsyre og homocystein.

Metylmalonsyre

Vitamin B12 er et essensielt koenzym ved to reaksjoner i nukleinsyremetabolismen, omdannelsen av homocystein til methionin og omdannelsen av metylmalonyl-CoA til succinyl-CoA. Ved mangel på vitamin B12 vil man få en opphopning av homocystein og av metylmalonsyre. Disse regnes derfor som metabolske markører på vitamin B12-mangel. Metylmalonsyre (MMA) er en følsom markør for intracellulær kobalaminmangel og regnes som det nærmeste man kommer en gullstandardanalyse for vitamin B12-mangel. MMA stiger noe med økende alder og nyresvikt, samt ved bakterieovervekst i tarmen. Referanseområde er vanligvis < 0,26 mol/L for pasienter opp til 70 år og < 0,36 mol/L for personer over 70 år. Ved normale verdier er sannsynligheten for funksjonell mangel liten og ved verdier > 0,75 mol/L er sannsynligheten for subklinisk eller klinisk mangel meget høy. Lett forhøyede verdier kan være vanskelig å tolke.

Homocystein

Homocystein (Hcy) stiger også ved vitamin B12 mangel, men er mindre spesifikk enn MMA fordi den også stiger ved folat- og vitamin B6-mangel, samt ved nedsatt nyrefunksjon, høy alder, hypotyreose og en rekke andre tilstander. I tillegg kan bruk av noen medikamenter og medfødt defekt av enzymet metylentetrahydrofolat reduktase (MTHFR) medføre økte homocysteinverdier (14). Referanseområdet er vanligvis < 15-20 mol/L.

9

Den viser bedre sammenheng med hemoglobinkonsentrasjon, kognitiv funksjon og perifer nerveledning enn enkeltmarkører. Ved lave c4B12-verdier er B12-mangel svært sannsynlig, men det er nødvendig med studier for å vurdere dens kliniske nytteverdi, og indeksen brukes foreløpig ikke i rutinen ved noen norske laboratorier.

Andre aktuelle laboratorieprøver

Ved uttalt B12-mangel med megaloblastisk anemi kan man i blodutstryk se store og til dels ovale erytrocytter, såkalte makro-ovalocytter, markert anisopoikilocytose (størrelse- og formvariasjon av erytrocyttene), Howell-Jolly legemer og hypersegmentering av nøytrofile granulocytter. Leukopeni og trombocytopeni sees ofte samtidig. Laktat dehydrogenase (LD) er typisk svært forhøyet (mange tusen U/L) ved pernisiøs anemi, og haptoglobin og retikulocytter er lave, forenlig med intramedullær hemolyse.

Årsaker til vitamin B12 mangel

Årsakene til vitamin B12-mangel kan inndeles i fire hovedgrupper:

1. Utilstrekkelig inntak som kan skyldes enten mangel på vitamin B12 i kosten (f. eks.

   veganere/vegetarianere, eldre, underernærte, rusmisbrukere) eller økt behov (f. eks. gravide og

   ammende).

2. Malabsorpsjon, som kan skyldes sykdom eller medisinsk behandling.

   Kronisk atrofisk gastritt er den vanligste årsaken (autoimmun type eller assosiert med Helicobacter pylori-infeksjon). Andre årsaker til malabsorpsjon av vitamin B12 er sykdommer i terminale ileum (Crohns sykdom/operasjon), gjennomgått ventrikkelreseksjon/gastric bypass, ubehandlet cøliaki, alkoholisme, pankreasinsuffisiens (pepsinmangel), bakteriell overvekst i ventrikkel eller tynntarm.

3. Legemidler, særlig langtidsbehandling som gir nedsatt absorpsjon av vitamin B12, f. eks. protonpumpehemmere, H2-blokkere, og metformin, samt langvarig misbruk av lystgass.

4. Feil i vitamin B12-transport eller-metabolisme (oftest medfødte, sjeldne tilstander som diagnostiseres hos barn).

Før man starter en behandling som kanskje skal være livslang, bør man gjøre seg opp en mening om

årsaken til vitamin B12-mangelen, om mangelen skyldes lavt inntak eller malabsorpsjon, og om en ev. malabsorpsjon skyldes sykdom i magesekk eller tarm. Relevante blodprøver og/eller andre undersøkelser må bestilles hvis årsaken ikke er åpenbar, for eksempel at pasienten er veganer eller har gjennomgått en tarm-/magesekkoperasjon (16).

Aktuelle undersøkelser for å påvise årsaken til vitamin B12-mangel

• Antistoffer mot intrinsisk faktor (IF)

  Testen har høy positiv prediktiv verdi for autoimmun atrofisk gastritt, kalt pernisiøs anemi (ca. 95 %); positiv prøve indikerer behov for livslang vitamin B12-substitusjon. Sensitiviteten er imidlertid lav, bare 40-60 % av pasienter med pernisiøs anemi vil ha positiv test. Pasienter med andre autoimmune sykdommer vil ha økt risiko for pernisiøs anemi. Det er også verdt å merke seg at antistoffer mot IF en sjelden gang kan påvirke noen vitamin B12-analysemetoder og gi falsk høye B12-verdier (17).

• Gastrin

• Dannes i ventrikkelen og stiger ved corpusatrofi og ved nedsatt syreproduksjon i ventrikkelen. Behandling med protonpumpehemmere, H2-blokkere og nyresvikt øker gastrin. Prøven må tas fastende.

• Cøliakiprøver

  IgA-antistoffer mot vevstransglutaminase og IgG-antistoffer mot deamidert gliadinpeptid.

  
  

• • Absorpsjonstest for vitamin B12

  
  Schillings test uføres ikke lenger. I Danmark har de utviklet en vitamin-B12 absorpsjonstest, den såkalte CobaSorb-testen, der man måler aktivt vitamin B12 før og etter inntak av tabletter med cyanocobalamin i lav dose over to dager (9 μg x 6) (18, 19). Stiger aktivt vitamin B12 mer enn 10 pmol/L og mer enn 22 % har pasienten normalt opptak av vitaminet, og behøver neppe farmakologisk B12-behandling. Testen kan imidlertid kun anvendes hvis baseline aktivt

11

B12 er under ca. 75 pmol/L. Se lenke for utførelse her.

• Gastroskopi

Vurder henvisning til gastroskopi hos pasienter der anamnese og laboratorieundersøkelser ikke har avdekket noen årsak til påvist vitamin B12-mangel. Ved gastroskopi kan det avdekkes kronisk atrofisk gastritt eller cøliaki. Kronisk atrofisk gastritt (som enten skyldes autoimmunitet, infeksjon med Helicobacter pylori eller sjeldne årsaker som kronisk inflammasjon pga. f.eks. Crohns sykdom eller lymfom) gir økt risiko for ventrikkelcancer og carcinoid. En metaanalyse fra 2013 fant en relativ risiko på 6,8 for ventrikkelcancer hos pasienter med pernisiøs anemi (20). Det anbefales vanligvis gastroskopi hvert femte år hos yngre pasienter som har fått påvist kronisk atrofisk gastritt (16).

Behandling av vitamin B12 mangel

Peroral behandling bør vanligvis anbefales; det gir mer stabile serumverdier, ingen risiko for hematomer og behov for færre legebesøk (21-24). Siden 1-5 % av vitamin B12 absorberes i tarmen ved passiv diffusjon, vil også pasienter uten intrinsisk faktor absorbere nok B12 ved høye perorale doser. Fra 2017 er høydose vitamin B12-tabletter markedsført i Norge og anbefalt av Statens legemiddelverk som et godt alternativ til parenteral behandling (25). Det finnes også flere reseptfrie vitamin B12- produkter på markedet, med doser opp til 600 μg.

Absorpsjon

Absorpsjon av B12 avtar når dosen øker:B12 mindre enn 0,5 mcg 50% (0,25 mcg)1 mcg 20% ​​(0,2 mcg)500 mcg 1-1,2% (5-6 mcg)1000 mcg 0,01- 0,012% (10-12 mcg)

HVOR MYE B12 TAES OPP AV F.EKS. EN TABLETT BEHEPAN PÅ 1000 MICROGRAM?

DET REELLE INNTAKET BESTÅR AV EN KOMBINASJON AV TO ABSORPSJONSVEIER: INNTAK GJENNOM TRANSPORTPROTEINETS INTRINSISK FAKTOR (IF) OG ABSORPSJON VIA PASSIV DIFFUSJON. RUNDT 1,5 - 2 ΜG ABSORBERES GJENNOM INTRINSIK FAKTOR, FORDI ANTALL TILSVARENDE RESEPTORER I TARMEN ER BEGRENSET. YTTERLIGERE 1 PROSENT AV DOSEN ABSORBERES GJENNOM PASSIV DIFFUSJON INN I BLODET.

1 tablett inneholder 1000µgVia intrinsisk faktor: maks 2µgVia passiv diffusjon: 1 % av 1000µg =10µgTotalt maks: 12µg hvis alt er normalt i opptaket.

DETTE FORUTSETTER AT DET IKKE ER NOE GALT MED OPPTAKSVEIEN VIA INTRINSISK FAKTOR. DERSOM DET ER DET, GJENSTÅR KUN OPPTAKET VIA PASSIV DIFFUSJON

Ingen tolerabel øvre grense (UL) er satt for B12 siden ingen bivirkninger er rapportert ved høye doser. Noen forskere foreslår en kombinasjon av B12-former for best mulig å møte metabolske behov. dvs. metylkobalamin, adenosylkobalamin og hydroksokobalamin. Imidlertid, som nevnt tidligere, vil disse bli redusert til kobalamin og deretter satt sammen igjen som MeCbl og AdCbl i cellen.

Døgndoser på 1-2 mg er nødvendig for å fylle opp vevslagrene hos pasienter med klinisk vitamin B12-mangel (24, 26). Informer pasienten om at tabletter er et sikkert og godt alternativ med mindre fare for bivirkninger enn ved intramuskulær behandling. Klinisk tilstand og laboratorieprøver bør kontrolleres, f.eks. etter 3 måneder. Hvis utilfredsstillende terapirespons og/eller B12-verdier, øk eventuelt døgndosen fra 1 til 2 mg, eller start med parenteral behandling.

Intramuskulær injeksjon bør foretrekkes til pasienter med alvorlige nevrologiske symptomer, pasienter hvor peroral behandling er vanskelig å gjennomføre eller der peroral behandling har gitt utilfredsstillende effekt (23, 24). Referansene foreslår ulike doseringsregimer, individuelle hensyn bør tas i betrakning.

Vitamin B12-mangel med milde til moderate symptomer, peroral behandling Innledning

• Vitamin B12-tabletter cyanokobalamin (Behepan®) 1-2 mg x 1 i én måned. Hvis symptombedring ikke har inntrådt etter 8 uker, bytt til parenteral behandling eller vurder andre diagnoser.

12

Vedlikehold

• Vitamin B12-tabletter cyanokobalamin (Behepan®) 1 mg x 1 (15). Ev. øke til 2 mg hvis MMA ikke normaliseres.

• Hvis årsaken til mangeltilstanden er forbigående, for eksempel en nyoppdaget cøliaki, kan behandlingen avsluttes når lagrene er fylt opp og grunntilstanden er behandlet.

• Hvis årsaken til mangeltilstand er lavt inntak av vitamin B12 i kosten, f.eks. pga. vegankost, kan man gi 1-2 mg i 3-4 måneder for å fylle lagrene, deretter minst 6 μg daglig (23).

  Vitamin B12-mangel med uttalt megaloblastær anemi eller alvorlig nevrologi, parenteral behandling (7,

  23, 27)

  Innledning

• Cyanokobalamin 1 mg intramuskulært daglig i 1-2 uker, etterfulgt av 1 mg i uken i opptil fire uker

eller
• Hydroksokobalamin («Vitamin B12 Depot») 1 mg intramuskulært

daglig eller annen hver dag, inntil totalt 5 injeksjoner (5 mg), så opptil ukentlig i 8 uker

etterfulgt av vedlikeholdsbehandling.

Vedlikehold

• Hydroksokobalamin 1 mg intramuskulært hver 2.-3. måned, eller cyanokobalamin 1 mg intramuskulært hver 3.-4. uke, eller overgang til peroral behandling, cyanokobalamin 1 mg daglig.

Folatmangel

Anbefalt dose folsyre ved påvist folatmangel er 5 mg daglig. Vurder også å gi folsyre (200-400 g daglig) til pasienter med anemi pga. isolert vitamin B12 mangel, fordi folatforbruket øker ved økt erytropoiese. Folsyrebehandlingen bør seponeres når vitamin B12- og folatnivåene er normaliserte (8). Dersom det er mistanke om at pasienten kan ha vitamin B12-mangel i tillegg til folatmangel, er det viktig å gi tilskudd med vitamin B12 samtidig med folsyretilskudd. Folsyrebehandling alene til pasienter med B12-mangel kan delvis reversere anemi, men de nevrologiske symptomene kan forverres (28).

Forebyggende tilførsel av vitamin B12

Vegetarianere og andre som har en diett som er fattig på vitamin B12 bør anbefales lavdoserte vitamin

B12-tabletter (f.eks. 6-9 μg) eller kosttilskudd som inneholder vitamin B12 (begge kan kjøpes reseptfritt på apotek).

Pasienter som har gjennomgått fedmekirurgi i form av gastric bypass eller har fjernet fundus-

og korpusdelen av ventrikkelen av annen årsak (der parietalcellene som produserer intrinsisk faktor er lokalisert) anbefales forebyggende vitamin B12-behandling, tabletter med 1 mg daglig (29).

Varighet av behandling

Hvis vitamin B12 mangelen skyldes livsvarige tilstander, er behandlingen livslang.
Skyldes den ernæringssvikt eller andre reversible tilstander, bør det gis 1-2 mg peroralt i en

måned for å fylle opp kroppens lagre, så 1 mg daglig til behandlingen avsluttes. Deretter bør vitamin B12 og/eller MMA følges årlig for å påse at det ikke oppstår en ny mangel.

Behandlingsoppfølging

Effekten av igangsatt behandling med vitamin B12 bør følges opp med laboratorieprøver. Ved anemi før behandlingsstart: kontroll av hemoglobin, retikulocytter, ferritin, homocystein og metylmalonsyre ca.14 dager etter oppstart.

Homocystein og metylmalonsyre bør vanligvis normaliseres allerede etter en ukes behandling. Ved fraværende retikulocytose bør diagnosen revurderes. 

Vurder eventuelt jerntilskudd, da jernmangel kan oppstå pga. økt forbruk av jern ved økt erytropoiese.

Vitamin B12- analyse er unødvendig etter oppstart med injeksjonsbehandling siden verdien vil være normal eller høy.

Anemi og høy MCV/MCH vil vanligvis normaliseres i løpet av to måneders behandling, og andre kontroll bør derfor skje etter ca. tre måneder. Deretter årlig med kontroll av hemoglobin, MCV og MCH, vitamin B12 og eventuelt MMA eller homocystein. Nevrologiske symptomer kan bestå lenge, men vil vanligvis gå tilbake i løpet av seks måneder, med mindre behandlingen har startet for sent i forløpet (30).

Når henvise til sykehusspesialist?

Henvisning til gastromedisiner anbefales ved abdominalsymptomer, for endoskopiutredning av assosierte eller utløsende tilstander.

Utredning i regi av hematolog er aktuelt ved usikkerhet om diagnosen, manglende behandlingsrespons eller alvorlig cytopeni.

Henvisning til nevrolog anbefales ved manglende behandlingsrespons eller uttalte nevrologiske utfall.

Referanser

1. Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM, British Committee for Standards in H. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. British journal of haematology. 2014;166(4):496-513.
2. Harrington DJ. Laboratory assessment of vitamin B12 status. Journal of clinical pathology. 2017;70(2):168-73.

3. Andres E, Dali-Youcef N, Vogel T, Serraj K, Zimmer J. Oral cobalamin (vitamin B(12)) treatment. An update. International journal of laboratory hematology. 2009;31(1):1-8.
4. Nordic Nutrition Recommendations 2012. 2014;5th edition.
5. Carmel R, Sarrai M. Diagnosis and management of clinical and subclinical cobalamin deficiency: advances and controversies. Current hematology reports. 2006;5(1):23-33.

6. Yetley EA, Pfeiffer CM, Phinney KW, Bailey RL, Blackmore S, Bock JL, et al. Biomarkers of vitamin B- 12 status in NHANES: a roundtable summary. The American journal of clinical nutrition. 2011;94(1):313S-21S.
7. Wolffenbuttel BHR, Wouters H, Heiner-Fokkema MR, van der Klauw MM. The Many Faces of Cobalamin (Vitamin B12) Deficiency. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2019;3(2):200-14.

8. Hunt A, Harrington D, Robinson S. Vitamin B12 deficiency. Bmj. 2014;349:g5226.
9. Miller JW. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Adv Nutr. 2018;9(4):511S-8S.
10. Nexo E, Hoffmann-Lucke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. The American journal of clinical nutrition. 2011;94(1):359S-65S.
11. Carmel R. Mild transcobalamin I (haptocorrin) deficiency and low serum cobalamin concentrations. Clinical chemistry. 2003;49(8):1367-74.
12. Hvas AM, Nexo E. Holotranscobalamin--a first choice assay for diagnosing early vitamin B deficiency? Journal of internal medicine. 2005;257(3):289-98.
13. Jarquin Campos A, Risch L, Nydegger U, Wiesner J, Vazquez Van Dyck M, Renz H, et al. Diagnostic Accuracy of Holotranscobalamin, Vitamin B12, Methylmalonic Acid, and Homocysteine in Detecting B12 Deficiency in a Large, Mixed Patient Population. Dis Markers. 2020;2020:7468506.
14. Refsum H, Smith AD, Ueland PM, Nexo E, Clarke R, McPartlin J, et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clinical chemistry. 2004;50(1):3-32. 15. Fedosov SN. Biochemical markers of vitamin B12 deficiency combined in one diagnostic parameter: the age-dependence and association with cognitive function and blood hemoglobin. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 2013;422:47-53.
16. Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency--an update. Haematologica. 2006;91(11):1506-12.
17. Yang DT, Cook RJ. Spurious elevations of vitamin B12 with pernicious anemia. The New England journal of medicine. 2012;366(18):1742-3.
18. Hvas AM, Morkbak AL, Hardlei TF, Nexo E. The vitamin B12 absorption test, CobaSorb, identifies patients not requiring vitamin B12 injection therapy. Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. 2011;71(5):432-8.
19. Brito A, Habeych E, Silva-Zolezzi I, Galaffu N, Allen LH. Methods to assess vitamin B12 bioavailability and technologies to enhance its absorption. Nutr Rev. 2018;76(10):778-92.
20. Vannella L, Lahner E, Osborn J, Annibale B. Systematic review: gastric cancer incidence in pernicious anaemia. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(4):375-82.
21. Nyholm E, Turpin P, Swain D, Cunningham B, Daly S, Nightingale P, et al. Oral vitamin B12 can change our practice. Postgraduate medical journal. 2003;79(930):218-20.
22. Wang H, Li L, Qin LL, Song Y, Vidal-Alaball J, Liu TH. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. The Cochrane database of systematic reviews. 2018;3:CD004655.

15

23. Green R, Allen LH, Bjorke-Monsen AL, Brito A, Gueant JL, Miller JW, et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17040.
24. Andres E, Zulfiqar AA, Vogel T. State of the art review: oral and nasal vitamin B12 therapy in the elderly. QJM : monthly journal of the Association of Physicians. 2020;113(1):5-15.

25. Legemiddelverk S. Nytt om legemidler. Vitamin B12 tabletter - et godt alternativ til injeksjoner. 2017.
26. Sanz-Cuesta T, Escortell-Mayor E, Cura-Gonzalez I, Martin-Fernandez J, Riesgo-Fuertes R, Garrido- Elustondo S, et al. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: a pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12). BMJ open. 2020;10(8):e033687.

27. Oh RC. BMJ Best Practice, vitamin B12 deficiency.
28. Dhar M, Bellevue R, Carmel R. Pernicious anemia with neuropsychiatric dysfunction in a patient with sickle cell anemia treated with folate supplementation. The New England journal of medicine. 2003;348(22):2204-7.
29. Laurenius A, Naslund I, Sandvik J, Videhult P, Wiren M. Nordiska riktlinjer för kosttillskott och uppföljning efter obesitaskirurgi - Monitorering och supplementering med vitaminer och mineraler. Lakartidningen. 2018;115.
30. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. The New England journal of medicine. 2013;368(2):149-60.

Utredning og behandling i Norge 2018.

Vitamin B12 opptak

Vitamin B12 (kobalamin) er essensiell for DNA-syntesen i alle celler i kroppen. Mangel på vitaminet kan derfor gi symptomer fra alle organsystemer, men den umiddelbare virkningen er størst i vev med rask celledeling, slik som i beinmargen og i tarmslimhinnen. De nevrologiske symptomene, som skyldes demyelinisering, er de mest alvorlige. De kan være irreversible hvis behandlingen kommer i gang for sent. Normalt opptak av vitamin B12 er avhengig av et surt miljø i magesekken (fremmer frigjøring av vitaminet fra matvarer) og av intrinsisk faktor (IF) som produseres av parietalceller i magesekken. IF bindes til vitamin B12 og dette komplekset tas opp av spesifikke reseptorer i terminale ileum. Ved mangel på IF, slik man ser ved klassisk pernisiøs anemi med autoantistoffer mot IF og/eller parietalceller, vil likevel mellom 1-5% av vitaminet absorberes passivt over tarmepitelet (1).

Vitamin B12 finnes utelukkende i animalske matvarer. Det anbefalte daglige inntaket av vitamin B12 er 2 µg (2). Vanlig norsk kost inneholder vesentlig større mengder. Vitamin B12 agres hovedsakelig i lever og lageret er stort i forhold til forbruk (1- 6 µg i døgnet). Ved nedsatt tilførsel vil lagrene normalt vare i 2-5 år.

Forekomst av vitamin B12 mangel

Prevalensen av vitamin B12-mangel øker med alderen, sannsynligvis relatert til høyere prevalens av atrofisk gastritt og dårligere absorpsjon fra gastrointestinaltraktus. Prevalensen som oppgis for vitamin B12-mangel varierer mye. En viktig årsak til dette er at det ikke finnes en entydig definisjon av vitamin B12-mangel. Det er sannsynligvis både en under- og overdiagnostisering av tilstanden. Den klassiske form med uttalt megaloblastanemi (pernisiøs anemi) eller alvorlig nevropati er relativt sjelden i Norge i dag. Lette former for vitamin B12-mangel med uspesifikke symptomer er derimot ikke uvanlige.

Slik lett mangel kalles ofte subklinisk mangel og diagnosen baseres på biokjemiske analyser (3). I USA er forekomsten av klinisk vitamin B12-mangel blant eldre 1-2 %, mens forekomsten av subklinisk mangel er anslagsvis mellom 10-20 % (4). Det er foreløpig uavklart om lett biokjemisk mangel skal behandles (4).

Det finnes ingen gullstandardtest for påvisning av vitamin B12-mangel og oftest må man basere seg på flere ulike biomarkører for å stille diagnosen. Det er heller ikke mulig å gi klare beslutningsgrenser vedrørende de ulike biomarkører for når man skal mistenke subklinisk eller klinisk vitamin B12-mangel.

Symptomer på vitamin B12-mangel

De klassiske funn og symptomer ved alvorlig vitamin B12-mangel er makrocytær anemi og/eller nevrologiske symptomer. Symptomene kan imidlertid også være vage og uspesifikke, spesielt ved lettere grader av mangel. I tabell 1 gis en oversikt over vanlige symptomene og tegn på vitamin B12-mangel relatert til organsystemer (5).

Referanser

1. Andres E, Dali-Youcef N, Vogel T, Serraj K, Zimmer J. Oral cobalamin (vitamin B(12) treatment. An update. Int J Lab Hematol. 2009;31:1-8.

2. Nordic Nutrition Recommendations 2012. Norden, 2014.

3. Carmel R, Sarrai M. Diagnosis and management of clinical and subclinical cobalamin deficiency: advances and controversies. Curr Hematol Rep. 2006;5:23-33.

4. Yetley EA, Pfeiffer CM, Phinney KW, Bailey RL, Blackmore S, Bock JL, et al. Biomarkers of vitamin B-12 status in NHANES: a roundtable summary. Am J Clin Nutr. 2011;94:313S-21S.

5. Hunt A, Harrington D, Robinson S. Vitamin B12 deficiency. BMJ. 2014;349:g5226.

6. Nexo E, Hoffmann-Lucke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr. 2011;94:359S-65S.

7. Carmel R. Mild transcobalamin I (haptocorrin) deficiency and low serum cobalamin concentrations. Clin Chem. 2003;49:1367-74.

8. Hvas AM, Nexo E. Holotranscobalamin-a first choice assay for diagnosing early vitamin B deficiency? J Intern Med. 2005;257:289-98.

9. Morkbak AL, Hvas AM, Milman N, Nexo E. Holotranscobalamin remains unchanged during pregnancy. Longitudinal changes of cobalamins and their binding proteins during pregnancy and postpartum. Haematologica. 2007;92:1711-2.

10. Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency-an update. Haematologica. 2006;91:1506-12.

11. Hvas AM, Morkbak AL, Hardlei TF, Nexo E. The vitamin B12 absorption test, CobaSorb, identifies patients not requiring vitamin B12 injection therapy. Scand J Clin Lab Invest. 2011;71:432-8.

12. Legemiddelverket. Nytt om legemidler. Vitamin B12 tabletter - et godt alternativ til injeksjoner. 2017.

13. Nyholm E, Turpin P, Swain D, Cunningham B, Daly S, Nightingale P, et al. Oral vitamin B12 can change our practice. Postgrad Med J. 2003;79:218-20.

14. Lane LA, Rojas-Fernandez C. Treatment of vitamin B12-deficiency anemia: oral versus parenteral therapy. Ann Pharmacother. 2002;36:1268-72.

15. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005(3):CD004655.

Kilde: legeforeningen.no.

Du kan lese mer om behandling av B12  -og folatmangel her i Up to date og Helsebiblioteket

Jan Gunnar Hatlebakk, overlege ved medisinsk avdeling ved Haukeland Universitetssykehus 

Link til artikkelen

Vitamin B12 deficiency

BMJ 2014; 349 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g5226 (Published 04 September 2014)Cite this as: BMJ 2014;349:g5226