Norsk legemiddelhåndbok

Generelt

Pasienter med pernisiøs anemi har megaloblastisk anemi og/eller nevropati forårsaket av mangel på vitamin B12 (=kobalamin). Ubehandlet kan B12 mangel føre til alvorlig beinmargssvikt og/eller nevrologiske og/eller psykiatriske symptomer. Hos voksne er anbefalt inntak av vitamin B12 minimum 1,0-2,5 μg/dag. Vanlig norsk kost inneholder vesentlig større mengder enn dette. Det antas at ca 1% av inntaket av vitamin B12absorberes uavhengig av intrinsisk faktor. Vitamin B12 depotene er på 1000-6000 μg og dekker behovet i 2-5 år. Vitamin B12 kan ikke syntetiseres i kroppen og må tilføres i kosten (egg, melkeprodukter, kjøtt og fisk er hovedkilder).

Vitamin B12-mangel fører til nedsatt DNA syntese med konsekvenser for hematopoese, slimhinner og spermiogenese. Vitamin B12 er koenzym i syntesen av homocystein og metylmalonat til henholdsvis metionin og suksinyl CoA som er viktige ledd i DNA syntese og myelinlipidstoffskiftet i nervevev.

Etiologi

Mye tyder på en genetisk disposisjon. Flertallet av pasientene har parietalcelleantistoff, og mange har antistoff mot intrinsisk faktor, tydende på en autoimmun mekanisme. Derfor sees vitamin B12-mangel ofte sammen med andre autoimmune tilstander. Det er også andre årsaker til vitamin B12-mangel enn pernisiøs anemi: Et fåtall av pasienter med atrofisk gastritt og aklorhydri, ofte som følge av Helicobacter pylori-gastritt, kan utvikle symptomer på vitamin B12-mangel, det samme gjelder pasienter som bruker protonpumpehemmere. Dietetisk mangel er sjelden, men kan sees hos grupper med spesielle kostvaner, bl.a. de som ikke spiser kjøttprodukter. Mangel på intrinsisk faktor ved gastrektomi, sykdom i ileum (Mb. Crohn, cøliaki), tarmparasitten Giardia lamblia og Mb. Whipple kan også føre til malabsorpsjon av vitamin B12. Imerslund-Gräsbeck syndrom skyldes defekt transport av vitamin B12 i enterocytter og behandles med parenteralt vitamin B12.

Epidemiologi

Det er usikkert hvor hyppig vitamin B12-mangel forekommer og prevalenstall varierer mye. Vi har ikke aktuelle tall fra Norge, men i USA er det antatt at ca 1% av eldre har mangel. Tilstanden er svært sjelden hos barn.

Symptomer

Slimhinneforandringer (glossit) og hypospermi, endringer i hematopoesen med makrocytose, ev. pancytopeni. Nevrologiske og nevropsykiatriske symptomer. Symmetriske parestesier distalt i ekstremitetene eller bakstrengsaffeksjoner av ryggmargen med svekket vibrasjonssans og leddsans. Nevropsykiatriske symptomer og demens kan være forårsaket av kobalaminmangel uten at det foreligger anemi.

Diagnostikk 

De klassiske tegn på pernisiøs anemi er makrocytose (MCV ≥ 100), hypersegmenterte nøytrofile granulocytter (> 5 segmenter), høy LD, megaloblastisk beinmarg, påvisning av antistoffer mot intrinsisk faktor og/eller parietalceller.

Utgangspunktet for diagnostikken er symptomer som kan skyldes vitamin B12-mangel, dvs. makrocytære anemier, uklare nevropatier, uklare nevropsykiatriske problemer og demenstilstander, spesielt hos eldre. Nedsatt konsentrasjon av vitamin B12 i serum er fortsatt vanligvis en forutsetning for å stille diagnosen vitamin vitamin B12-mangel. Serumverdien av vitamin B12 i nedre referanseområde kan representere en gråsone med hensyn på klinisk signifikant vitaminmangel. Med normale hematologiske parametere for øvrig er det mulighet for at lavt vitamin B12 ikke representerer noen reell mangeltilstand. På den annen side er det ved normal vitamin B12 også mulig å overse en intracellulær mangel som kan manifestere seg ved nevrologiske og nevropsykiatriske symptomer allerede før de hematologiske prøvene blir patologiske.

Vitamin B12‑mangel fører til opphopning av metylmalonat og homocystein, som kan måles i serum. Homocystein kan øke ved en rekke tilstander og har i dag ingen entydig rolle i diagnostikken av vitamin B12-mangel. Ved s-vitamin B12 (kobalamin)-nivå i gråsonen (ca. 100-250 pmol/l, laboratorieavhengig) utføres metylmalonatundersøkelse. Metylmalonat er mer spesifikk enn homocystein ved at det bare er nyresvikt i tillegg til vitamin B12-mangel som gir betydelig forhøyede verdier. Metylmalonat innenfor referanseintervallet utelukker med nesten 100 % sikkerhet funksjonell vitamin B12-mangel.

Ved sterkt forhøyet metylmalonatverdi (> ca. 0,75 μmol/l) iverksettes vitamin B12-behandling. Ved moderat forhøyede verdier (ca. 0,26-0,75 μmol/l) gjentas analysen etter noen mnd. Bare et mindretall av disse pasientene viser seg ved oppfølging å ha en reell vitamin B12-mangel. Reduksjon på 50 % av forhøyet utgangsverdi for metylmalonat som svar på vitamin B12 behandling kan tale for intracellulær funksjonssvikt og kan høyne den diagnostiske presisjonen.

Grundig klinisk vurdering av pasienten er viktig for å påvise bakenforliggende årsak til mangeltilstanden. Pasienter med abdominalsymptomer bør få utført endoskopi fordi pernisiøs anemi er forbundet med økt forekomst av polypper, dysplasier og karsinomer. Vitamin B12‑mangel kan skyldes andre tilstander som Crohns sykdom, og tynntarmsbiopsi kan være aktuelt for å utelukke cøliaki.

Behandling

Parenteral eller peroral tilførsel av cyano- eller hydroksokobalamin. B-vitaminpreparatet Trio Be er ikke egnet til behandling av vitamin B12-mangel.

Aktuelle nettressurser

• https://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-selskap-for-hematologi/Handlingsprogrammer/

Norsk elektronisk oppslagsverk

Definisjon

Vitamin B12 (kobalamin) er viktig for utviklingen av røde blodceller, for vekst, og for å opprettholde normal funksjon av nervesystemet
Kroppen produserer ikke vitamin B12, og vi er avhengig av ytre tilførsel
Vitamin B12-mangel er en felles årsak til megaloblastær anemi og ulike nevropsykiatriske symptomer, særlig hos eldre personer 1
Noen av pasientene med vitamin B12 (kobalamin) mangel vil med tiden utvikle klassisk pernisiøs anemi. Den store diagnostiske utfordringen gjelder pasienter som har vitamin B12 mangel, men uten anemi2-3
Forekomst

Prevalens av B12-mangel hos eldre varierer betydelig i ulike studier fra 1,5%-15% 4-5
Ulike kriterier for diagnosen er benyttet
Mulighetene til å måle MMA og tHcy har endret diagnostiseringen, og gjort det mulig å påvise B12-mangel i tidligere stadium
Etiologi og patogenese

Vitamin B12-mangel fører til ufullstendig erytropoiese med dannelse av megaloblaster
Vitamin B12 er også viktig for normal nerveledning og funksjon av nervesystemet
Mangel på vitamin B12 kan skyldes utilstrekkelig inntak eller malabsorpsjon
Det daglige behovet er beregnet å være ca. 6-9 µg
En vanlig vestlig diett med kjøtt og melkeprodukter tilfører ca. 5-7 µg daglig
I kroppen har vi et lager som tilsvarer ca. 2-5 mg kobalamin (2000-5000 µg). Det tar med andre ord lang tid å utvikle mangel selv dersom absorpsjonen opphører
Dyreprodukter som kjøtt, egg og melkeprodukter er de eneste kobalamin-kostkildene for mennesker
Vitamin B12 absorberes i terminale ileum bundet til intrinsic factor som produseres i parietalceller i ventrikkelen
Magens saltsyre er viktig for å frigjøre kobalamin fra kosten
Nedsatt aborsorpsjon kan skyldes sykdommer i magesekk med redusert syreproduksjon, redusert produksjon av intrinsic factor, eller sykdommer i terminale ileum som hemmer opptaket
Utilstrekkelig inntak
Ses blant vegetarianere og spesielt blant veganere
Ved vanlig kosthold får de fleste tilstrekkelig tilførsel av kobalamin
Malabsorpsjon
Malabsorpsjon av vitamin B12 forekommer hos pasienter med ulike gastrointestinale sykdommer
Pepsin og syre er nødvendig for å frigjøre kobalamin fra bindingsproteiner, og saft fra bukspyttkjertelen nødvendig for binding mellom intrinsic factor og kobalamin
Hypo- eller aklorhydri fører til redusert opptak av kobalamin
Helikobakter pylori-infeksjon kan føre til atrofisk gastritt og redusert opptak av kobalamin
Prevalens av ventrikkelatrofi øker med alderen 6-7 , noe som kan være forklaringen på at malabsorpsjon av vitamin B12 blir hyppigere med økt alder
Andre årsaker til malabsorpsjon er ventrikkel- eller ileum-reseksjon og sykdommer i tynntarmen som cøliaki, Crohns sykdom og ileitt
Langtidsbruk av protonpumpehemmere 8-9 , H2-reseptor blokkere10 og biguanider (metformin)11 kan føre til nedsatt opptak av vitamin B12 og utvikling av vitamin B12 mangel12
Disponerende faktorer

Høy alder
Vegetarianere (veganer)
Ventrikkel-reseksjon eller reseksjon av terminale ileum. Bariatrisk kirurgi
Atrofisk gastritt, aklorhydri
Bakteriell overvekst i tarm
Alkoholisme
Eksokrin pankreassvikt
Langtidsbehandling med metformin, antacida, H2-blokkere eller protonpumpehemmere
ICPC-2

T91 Vitaminmangel/ernæringsforstyrrelse
B81 Anemi ved vitamin B12-/folinsyremangel
ICD-10

D51 Anemi ved B 12 -vitaminmangel
D51.0 Anemi ved B12 -vitaminmangel som skyldes mangel på "intrinsic factor"
D51.1 Anemi ved B12 -vitaminmangel som skyldes selektiv B12 -malabsorpsjon med proteinuri
D51.2 Transkobalamin II-mangel
D51.3 Annen diettbetinget anemi med B12 -vitaminmangel
D51.8 Andre spesifiserte anemier ved B12 -vitaminmangel
D51.9 Uspesifisert anemi ved B12 -vitaminmangel
DIAGNOSEN

Diagnostiske kriterier

Referanseområde for vitamin B12:
1,5 - 15 år: 233 - 882 pmol/L
>15 år: 150 - 650 pmol/L
Verdier under 100 hos voksne tilsier med stor sannsynlighet at det foreligger kobalaminmangel
Ved verdier i området 100-250 pmol/L kan det foreligge funksjonell kobalaminmangel
Samtidig forhøyet metylmalonsyre (MMA) og/eller homocystein (tHcy) bekrefter intracellulær kobalaminmangel
Ved verdier over 250 pmol/L er kobalaminmangel lite sannsynlig
Se detaljer under tilleggsundersøkelser
Differensialdiagnoser

Folatmangel
Myelodysplastisk syndrom
Hypotyreose
Perifer nevropati
Når bør vitamin B12 mangel mistenkes?

Ved uforklarlig anemi, uforklarlige nevropsykiatriske symptomer og/eller gastrointestinale manifestasjoner som sår tunge, anoreksi og diaré
Spesiell oppmerksomhet hos pasienter med økt risiko for å utvikle vitamin B12 mangel
Eldre mennesker med økt risiko for atrofisk gastritt6-7
Vegetarianere og veganer
Pasienter med intestinal sykdom
Behandling med metformin eller syrehemmere
Andre grupper med økt risiko er pasienter med autoimmune tilstander som Graves sykdom, tyreoiditt og vitiligo
Bør det screenes på vitamin B12 mangel?
Begrunnelsen for screening er muligheten til å oppdage tilfeller med begynnende vitamin B12 mangel, definert som en tilstand med økte verdier av MMA og tHcy hos pasienter uten anemi 13
Lav spesifisitet på testene gjør screening lite hensiktsmessig fordi det ville føre til et betydelig antall falske positive prøver 14
Lettgradig vitamin B12 mangel anses heller ikke som noe alvorlig klinisk problem, og nytten av behandling hos disse pasientene er diskutabel
Sykehistorie

Tegn til anemi - blekhet, slapphet, tretthet
Glossit og angulær cheilitt ved pernisiøs anemi
Kronisk tretthet uavhengig av blodprosent er assosiert med B12-mangel
Redusert appetitt
Psykiske endringer
Parestesier - kan være et tidlig tegn til nevrologisk skade
Nedsatt vibrasjonssans
Ataxia og ustø gange og pos. Romberg er senere symptomer på bakstrengsskade
Kognitiv svikt, ev. demens
Pernisiøs anemi
Typiske symptomer: makrocytær anemi, glossitt og nevrologiske manifestasjoner som parestesier og unormal gange på grunn av forstyrrelser i vibrasjonssansen (faller ut først) og propriocepsjonen 3,15
De fleste av disse pasientene er lette å oppdage, og kan bli helbredet dersom de blir diagnostisert og behandlet tidsnok
Sentrale anamnestiske opplysninger
Vegetarianer? Veganer?
Tarmsykdom?
Tarmreseksjoner? - fjernet noe av magesekken eller tynntarmen?
Kliniske funn

Nevrologiske utfall?
Psykiatri?
Tilleggsundersøkelser

Hb, MCV, ferritin
MCV > 100 typisk ved megaloblastanemi
MCV kan være lavere enn 100 ved samtidig jernmangel
Normal Hb og MCV utelukker ikke B12-mangel
Perifert blodutstryk: Kombinasjon av makrocytose og hypersegmenterte granulocytter er typisk for megaloblastanemi
Kobalaminer
Er standardundersøkelsen og er nedsatt ved vitamin B12 mangel16
Sensitivitet og spesifisitet er ikke optimale. Falske positive er vanlig hvis haptocorrin er redusert, falske negative hvis haptocorrin er økt (f.eks. ved kronisk myelogen leukemi) 17-19
Verdier under 100 hos voksne tyder på kobalaminmangel
Verdier i området 100-250 pmol/L kan gi funksjonell kobalaminmangel
Samtidig forhøyet metylmalonsyre (MMA) og/eller homocystein (tHcy) bekrefter intracellulær kobalaminmangel
Verdier over 250 pmol/L: kobalaminmangel er lite sannsynlig
Metylmalonat (MMA)
Økt ved vitamin B12 mangel
Sensitiviteten er høy (> 98%) og spesifisiteten er også bra. Men falske positive kan forekommme ved nedsatt nyrefunksjon 17-19
Total homocystein (tHcy)
Øker ved vitamin B12 mangel og ved folatmangel
Mer tilgjengelig og billigere test enn MMA
Sensitiviteten er høy, mens spesifisiteten er lav. Påvirkes av livsstilsfaktorer som røyking, alkoholinntak, kaffeforbruk. Falske positive er vanlige ved vitamin B6 mangel, redusert nyrefunksjon og hypotyreose 17-19
Holotranskobolamin
Ny prøve. Reduseres ved vitamin B12 mangel20-21
Angis å ha høy sensitivitet, mens spesifisiteten må avklares i fremtidige studier22-25
Det er foreløpig uavklart hvor mye bedre denne testen er i sammenligning med de andre prøvene2
Trinn 1 - forslag til prosedyre 2
Kobalamin anbefales som første prøve (med forbehold for variasjoner i referanseområdet)
Dersom verdien er over 250 pmol/L, foreligger ikke vitamin B12 mangel
Dersom prøvesvaret er 25% lavere enn nedre grense i referanseområdet for den aktuelle testen, anses diagnosen (<125 pmol/L hvis nedre grense er 156 pmol/L) som bekreftet
Dersom prøvesvaret er 125-250 pmol/L, anbefales å ta MMA
Basert på MMA-verdien og kliniske tegn, kan vitamin B12 mangel bekreftes (MMA > 0,75 µmol/L) eller avvises (MMA < 0,29 µmol/L))
Ved vitamin B12-mangel finnes som regel MMA-verdier over 0,35 µmol/L
Ved symptomer eller klinisk mistanke om vitamin B12-mangel, vil verdier av MMA > 0,35 µmol/L styrke mistanken og ev. føre til behandling
Dersom det ikke er symptomer og MMA er i området 0,29-0,75 µmol/L, anbefales ny prøve av kobalamin og MMA etter 3-12 måneder
Når diagnosen vitamin B12 mangel er stilt, er neste utfordring å finne årsaken
Trinn 2 - forslag til prosedyre 2
Ved kostholdssvikt (vegetarianer eller veganer) eller hos pasienter med ventrikkel- eller ilealreseksjon er ytterligere laboratorieprøver unødvendige
Også hos eldre der diagnosen er åpenbar basert på kliniske funn og laboratorieprøvene, er det neppe grunn til å ta ytterligere tester før behandling
Hos alle andre pasienter anbefales ytterligere tester for å klargjøre årsaken til vitamin B12 mangelen og særlig for å avklare om pasienten har klassisk pernisiøs anemi
Trinn 3 - forslag til prosedyre 2
Antistoffer mot intrinsic factor
Er patognomonisk for pernisiøs anemi
Spesifisiteten er ca. 100%, mens sensitiviteten er ca. 70% - det vil si 30% falsk negative26
Ulike analysemetoder finnes
Parietalcelle antistoffer
Tyder på at årsaken til B12-mangel er pernisiøs anemi
Spesifisiteten er meget lav26
Schillingstest
Test som brukes til å avgjøre om vitamin B12 mangelen skyldes mangel på intrinsic factor27
Lite tilgjengelig test som nå brukes sjelden
CobaSorb
Er lansert som et alternativ til Schillingstesten28-29
Er en funksjonell test på vitamin B12 absorpsjon. Måler absorpsjonen av fri eller intrinsic factor-bundet vitamin B12 ved å måle økningen i holotranskobalamin
Forventes å ha høy spesifisitet dersom mangel på intrinsic factor er årsaken til nedsatt opptak av vitamin B1228,30
Testen trenger ytterligere utprøving før den introduseres til rutinebruk i klinisk praksis
Andre undersøkelser

Endoskopi?
Ikke rutinemessig behov ved vitamin B12-mangel
Pasienter med pernisiøs anemi har økt risiko for å utvikle ventrikkelkreft, endoskopisk screening er aktuelt hvert 5. år hos yngre personer med sykdommen
Beinmargsundersøkelse??
Er ikke lenger standardundersøkelse når pasienter med vitamin B12 mangel utredes
Bør gjøres hvis det er mistanke om malign sykdom2
Når henvise

Ved usikkerhet om diagnosen
Ved manglende respons på behandling
Ved alvorlige symptomer: uttalt symptomgivende anemi eller nevrologiske utfall
TERAPI

Behandlingsmål

Korrigere vitamin B12-nivået i kroppen
Forhindre utvikling av pernisiøs anemi
Generelt om behandlingen

Pasienter med vitamin B12 mangel tross normal absorpsjon, slik som vegetarianere og veganer, trenger kun daglig tilskudd i form av en vitamintablett som inneholder minst 6 µg av vitamin B12 31
Pasienter med irreversible årsaker til vitamin B12 mangel trenger livslang behandling med farmakologiske doser av vitamin B12
Det må planlegges dose, administrasjonsform og avtaler om kontinuerlig oppfølging
Det er foreløpig uavklart og diskusjon om pasienter med lette biokjemiske tegn på vitamin B12 mangel skal behandles2
Egenbehandling

Veganer (vegetarianere)
Det er beregnet at tre desiliter melk og tre osteskiver om dagen dekker dagsbehovet for vitamin B12
Under graviditet og amming er det særlig viktig å sørge for kobalamin-tilskudd for å unngå skader på barnet32
Medikamentell behandling

Vitamin B12
Ulike former for vitamin B12 kan brukes, inklusive cyano-, hydrokso- og metylkobalamin
Hydroksokobalamin har fordelen med en langsom metabolisme 33 . Depotvarianten av cyanokobalamin metaboliseres også langsomt34-35
Administrasjonsform
Injeksjon
I de fleste land gis vitamin B12 fortsatt som intramuskulære injeksjoner i form av cyanokobalamin eller hydroksokobalamin5
I Danmark og Norge er anbefalt praksis å injisere 1000 µg av depotpreparatet av cyanokobalamin ukentlig i 4 uker og deretter hver 3. måned34-35, eller hydroksokobalamin hver 2. måned
Ved alvorlige symptomer kan daglige injeksjoner være nødvendig i startfasen
Det er ikke funnet forskjeller i effekt mellom hydrokso- og cyanokobalamin i kliniske studier, men hydroksokobalamin kan ha noe lenger virketid
Tabletter
Studier tyder på at peroral behandling med cyanokobalamin 1000-2000 µg daglig er like effektivt som intramuskulære injeksjoner for å normalisere hematologiske og nevrologiske symptomer ved B12-mangel5
Medfører noe langsommere remisjon, men dette kan være nyttig hos eldre pasienter
Etter 2 måneders behandling bør det være tydelig respons. Ved manglende respons skiftes til injeksjonsbehandling
Triobe inneholder 500 µg per tablett (alternativ er Behepan eller Betolvex tabletter - begge på reg. fritak)
Ved anemi 2
Når behandlingen med vitamin B12 har startet, vil økningen i produksjon av røde blodceller øke jernbehovet. Derfor er det viktig å monitorere og korrigere tegn på jernmangel
Folatmangel kan avdekkes gjennom et fall i plasma-folat etter oppstart med vitamin B12 behandling
Behandling ved uklart sykdomsbilde

Det foreligger ingen klare råd for behandling hos pasienter uten symptomer
Hos pasienter med klare tegn på vitamin B12 mangel anbefales behandling uavhengig av hva laboratorieprøvene måtte vise2,36
Hos pasienter med uspesifikke symptomer i kombinasjon med prøvesvar som ligger i grenseområdet, følges effekten på symptomer og nye målinger av THcy og MMA etter for eks. 3 måneder
Dersom man velger å behandle lave verdier av Vitamin B12 uten symptomer, er tablettbehandling med minimum 1000 µg daglig god behandling, dersom dietetiske tiltak alene ikke er tilstrekkelig 37
FORLØP, KOMPLIKASJONER OG PROGNOSE

Forløp

Forløpet er uklart, men man antar at symptomatisk B12-mangel progredierer uten behandling
Komplikasjoner

Pernisiøs anemi
Nevropsykiatriske symptomer, kognitiv svikt, demens
Polynevritt, ataksi
Prognose

God med tidlig behandling og før irreversible nevrologiske skader foreligger
OPPFØLGING

Behandlingsresponsen bør følges
For pasienter med anemi på grunn av vitamin B12 mangel anbefales hematologisk monitorering (retikulocytter etter 1 uke og hemoglobin etter 1-2 måneder)
Hos pasienter som behandles med peroralt vitamin B12 bør klinikk og plasma kobalaminer, MMA og tHcy følges etter noen måneder, avhengig av graden av symptomer. Spesielt viktig dersom det er mistanke om dårlig etterlevelse av medisininntak
i PASIENTINFORMASJON

Hva finnes av skriftlig pasientinformasjon

Vitamin B12 mangel
KILDER

Referanser

Langan RC, Zawistoski KJ. Update on vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2011; 83: 1425-30. AFP
Hvas A-M, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Haematologica 2006; 91: 1506-12. PubMed
Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Podell ER, et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988; 318: 1720-8. NEJM
Nilsson-Ehle H, Landahl S, Lindstedt G, Netterblad L, Stockbruegger R, Westin J, et al. Low serum cobalamin levels in a population study of 70- and 75-year-old subjects. Gastrointestinal causes and hematological effects. Dig Dis Sci 1989; 34: 716-23. PubMed
Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 3: CD004655. DOI: 10.1002/14651858.CD004655.pub2. DOI
Carmel R. Cobalamin, the stomach, and aging. Am J Clin Nutr 1997; 66: 750-9. PubMed
Selhub J, Bagley LC, Miller J, Rosenberg IH. B vitamins, homocysteine and neurocognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr 2000; 71: 614-20. PubMed
Lam JR. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA 2013; 310: 2435 PMID: 24327038 PubMed
Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B-12 during prolonged omeprazole therapy. J Clin Gastroenterol 1992; 14: 288-92. PubMed
Andres E, Noel E, Abdelghani MB. Vitamin B(12) deficiency associated with chronic acid suppression therapy. Ann Pharmacother 2003; 37: 1730. PubMed
Adams JF, Clark JS, Ireland JT. Malabsorption of vitamin B-12 and intrinsic factor secretion during biguanide therapy. Diabetologia 1983; 24: 16-8. PubMed
Andres E, Noel E, Schlienger JL, Blickle JF. Mild cobalamin deficiency associated with long-term metformin intakereply. J Intern Med 2004; 255: 302-3. PubMed
Carmel R. Subtle and atypical cobalamin deficiency states. Am J Hematol 1990; 34: 108-14. PubMed
Carmel R. Current concepts in cobalamin deficiency. Annu Rev Med 2000; 51: 357-75. PubMed
Stabler SP, Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Clinical spectrum and diagnosis of cobalamin deficiency. Blood 1990; 76: 871-81. Blood
Miller JW, Garrod MG, Rockwood AL, Kushnir MM, Allen LH, Haan MN, et al. Measurement of total vitamin B12 and holotranscobalamin, singly and in combination, in screening for metabolic vitamin B12 deficiency. Clin Chem 2006; 52: 278-85. PubMed
Hvas AM, Juul S, Gerdes LU, Nexø E. The marker of cobalamin deficiency, plasma methylmalonic acid, correlates to plasma creatinine. J Intern Med 2000; 247: 507-12. PubMed
Lindgren A. Elevated serum methylmalonic acid. How much comes from cobalamin deficiency and how much comes from the kidneys? Scand J Clin Lab Invest 2002; 62: 15-9. PubMed
Refsum H, Smith AD, Ueland PM, Nexo E, Clarke R, McPartlin J, et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem 2004; 50: 3-32. PubMed
Ulleland M, Eilertsen I, Quadros EV, Rothenberg SP, Fedosov SN, Sundrehagen E, et al. Direct assay for cobalamin bound to transcobalamin (holotranscobalamin) in serum. Clin Chem 2002; 48: 407-9. PubMed
Nexo E, Christensen AL, Hvas AM, Petersen TE, Fedosov SN. Quantitation of holo-transcobalamin, a marker of vitamin B12 deficiency. Clin Chem 2002; 48: 561-2. PubMed
Goringe A, Ellis R, McDowell I, Vidal-Alaball J, Jenkins C, Butler C, et al. The limited value of methylmalonic acid, homocysteine and holotranscobalamin in the diagnosis of early B12 deficiency. Haematologica 2006; 91: 231-4. PubMed
Hermann W, Obeid R, Schorr H, Geisel J. Functional vitamin B12 deficiency and determination of holotranscobalamin in populations at risk. Clin Chem LabMed 2003; 41: 1478-88. PubMed
Hvas AM, Nexo E. Holotranscobalamin: a first choice assay for diagnosing early vitamin B deficiency ? J Intern Med 2005; 257: 289-98. PubMed
Herrmann W, Obeid R, Schorr H, Geisel J. The usefulness of holotranscobalamin in predicting vitamin B12 status in different clinical settings. Curr Drug Metab 2005; 6: 47-53. PubMed
Carmel R. Pepsinogens and other serum markers in pernicious anemia. Am J Clin Pathol 1988; 90: 442-5. PubMed
Schilling RF. Intrinsic factor studies II. The effect of gastric juice on the urinary excretion of radioactivity after the oral administration of radioactive vitamin B12. J Lab Clin Med 1953; 42: 860-5. PubMed
Bor MV, Nexo E, Hvas AM. Holo-Transcobalamin concentration and transcobalamin saturation reflect recent vitamin B12 absorption better than does serum vitamin B12. Clin Chem 2004; 50: 1043-9. PubMed
Bor MV, Cetin M, Aytac S, Altay C, Nexo E. Nonradioactive vitamin B12 absorption test evaluated in controls and in patients with inherited malabsorption of vitamin B12. Clin Chem 2005; 51: 2151-5. PubMed
Hvas AM, Buhl T, Laursen NB, Hesse B, Berglund L, Nexo E. Recombinant human intrinsic factor increases the uptake of vitamin B12 in patients with evident vitamin B12 deficiency. Haematologica 2006; 91: 805-8. PubMed
Bor MV, Lydeking-Olsen E, Moller J, Nexo E. A daily intake of approximately 6 microg vitamin B-12 appears to saturate all the vitamin B-12-related variables in Danish postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2006; 83: 52-8. PubMed
Schrier SL. Diagnosis and treatment of vitamin B12 and folic acid deficiency. UpToDate, last updated Sept 3, 2009. UpToDate
Watts DT. Vitamin B12 replacement therapy: how much is enough? Wis Med J 1994; 93: 203-5. PubMed
Bastrup-Madsen P. [Comparison between the durations of the effects of the vitamin B12 preparations Betolvex and Vibeden]. Ugeskr Laeger 1973; 135: 2037-41. PubMed
Bastrup-Madsen P, Helleberg-Rasmussen I, Norregaard S, Halver B, Hansen T. Long term therapy of pernicious anaemia with the depot cobalamin preparation betolvex. Scand J Haematol 1983; 31: 57-62. PubMed
Solomon LR. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 2005; 105: 978-85. Blood
Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, et al. Oral cyanokobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med 2005; 165: 1167-72. PubMed
Fagmedarbeidere

Odd Kildahl-Andersen, overlege, dr. med., Medisinsk avdeling, Universitetssykehuset Nord-Norge, Harstad sykehus
Ingard Løge, spesialist allmennmedisin, redaktør NEL